מסופוטמיה הוא השם שניתן לאזור הממוקם במזרח הקרוב הממוקם במיוחד בין נהרות החידקל והפרת, למרות העובדה שהוא משתרע על אזורים פוריים הסמוכים לרצועה בין שני הנהרות, ובמקביל לאזורים הלא מדבריים של מה השטח הנוכחי של עירק ואזור הגבול בצפון מזרח סוריה. מתקופות פרהיסטוריות ועד נפילת האימפריה המסופוטמית האחרונה, מסופוטמיה שמרה על דמויות אופייניות מסוימות המאפשרות לנו להעריך אותה כמנגנון היסטורי. כמה מהתרבויות המוגדרות ביותר שכבשו שטח זה בתקופה זו נחשבות כאלו של שומר, אכדים, אשור ובבל.
לאורך ההיסטוריה, האזור הראשון שהיה ידוע כמסופוטמיה היה ממוקם באסיה בין נהרות הפרת החידקל. בעמק זה, עם אקלים חם, שבו נהרות אלה הפקידו את הסחף שלהם, היה זה שכנראה התפתח הציוויליזציה הראשונה עם הסגנון העירוני, שכן העם השומרי התיישב שם בערך בשנת 3500 לפני התקופה הנוצרית. מצליחים להקים חברה מאורגנת בכפרים, כאשר קונסטרוקציות אדובי מיישמות טכניקות השקיה.
ישנם מומחים הסבורים את ההשערה כי בימים הראשונים של מסופוטמיה נמוך יותר מאשר זה היה יכול להיות כבר שקוע מתחת למים. זה היה שטח פתוח, שהקל על העלייה, אולם הפך אותם לפגיעים להתקפות אויב.
קיסר רומא טראיאנוס בשנת 116, היה אחראי על ייסוד שלושה פרובינציות שנמצאות בין אשור לארמניה, אחת מהן נקראה מסופוטמיה. מאוחר יותר בתקופת הקיסר אדריאנוס אזור זה הוסיף לאזור ארמניה כשהוחזר לפרתים.
